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基因模型为双相情感障碍提供了新的见解

BrainWise
2017年11月17日

基因模型为双相情感障碍提供了新的见解- 3

克里斯托弗·罗斯(Christopher Ross)和朱珊珊(Shanshan Zhu)成功地改变了老鼠的基因,使它们表现出躁狂的迹象,并在压力之后表现出对类似抑郁状态的高度易感性。神经元相互连接的方式发生了改变,这为突触的变化提供了新的线索。

约翰霍普金斯大学的精神病学研究人员已经开发出了一种可能是最健壮的双相情感障碍基因小鼠模型——一种模仿症状并对治疗有反应的模型。

在精神病学家和神经科学家实验室的研究员朱珊珊的指导下工作克里斯托弗罗斯研究人员通过基因工程技术,从青春期开始敲除小鼠前脑神经元中锚定蛋白g的编码基因。之所以选择这种基因,是因为它在人类遗传学研究中一直作为人类疾病的风险因素出现。在对动物行为的大量测试中,这种改变导致了过度活跃和不那么可怕的行为,类似于人类的躁狂。罗斯说:“值得注意的是,这些行为可以通过锂和丙戊酸治疗而逆转——这和治疗双相情感障碍的药物是一样的。”这项发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)网络版上的研究还表明,经过基因改造的老鼠在承受压力后更容易出现类似抑郁的状态,这与患有抑郁症的人类一样。

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约翰霍普金斯的精神病学#Researchers已经开发出最强大的#bipolar障碍遗传小鼠模型的可能性 - 模仿症状并响应治疗。点击微博

基因模型为双相情感障碍提供了新的见解- 2“被敲除的老鼠看起来和对照组的一样,但它们超级活跃,更愿意逃脱,”朱说。“我们的动物技术人员把老鼠拿在手里,就能分辨出哪些是‘晕老鼠’,哪些是对照组老鼠。”

Ankyrin-G对于确定脑细胞中用于细胞信号传递的一些关键机制非常重要,Ross说:“它参与了在神经元区域组织其他蛋白质,从而控制突触连接。”我们已经发现了神经元如何与大脑皮层相互连接的微电路的改变;它们失去了锚定蛋白g,也失去了抑制性突触输入。”他说,这些变化长期以来一直被认为是精神疾病的基础,但在过去一直很难识别和研究。

基因模型为双相情感障碍提供了新的见解- 3

据国家心理健康研究所称,在给定年份,双相障碍影响了大约570万名美国成年人,或约2.6%的美国人口18岁以上。

在他们的研究中,研究人员把老鼠放在一个空盒子里,称为“空地”测试。虽然普通老鼠倾向于拥抱墙壁,但昏迷老鼠在中心花的时间更多,每小时冒险出去超过20000次,而普通老鼠每小时冒险7000次。基因敲除小鼠每天活动长达17个小时,而普通小鼠则为12个小时。另一项实验将这些老鼠暴露在不同的、更大的、具有攻击性的老鼠面前,使它们进入一种类似抑郁的状态。

“他们可以让他们让人联想到躁狂症和抑郁症之间,类似于具有双相情感障碍的患者,”罗斯说。

一些精神疾病,如精神分裂症和自闭症,被认为是由胚胎或早期发育阶段发生的神经生物学改变引起的,朱说:“相比之下,在我们的小鼠模型中,双相样行为与发生在青春期或成年期的突触变化有关。这给了我们很大的希望,我们可以开发出治疗方法来改变疾病的进程,甚至预防未来的发病。”

罗斯解释说,虽然这是一项初步研究,但该团队希望利用这个模型来了解双相情感障碍的生物学,了解锂是如何工作的,并有可能开发出治疗这种疾病的新药。

参见PNAS在线上的研究:

成人小鼠前脑中Ankyrin-g的遗传破坏导致皮质突触改变和行为让人联想到双相障碍


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